Bayer Logo

 

Retencja gadolinu

Firma Bayer jest aktywnie zaangażowana w dialog naukowy dotyczący retencji gadolinu w organizmie.

Firma Bayer jest aktywnie zaangażowana w dialog naukowy dotyczący retencji gadolinu w organizmie.

Retencja gadolinu w mózgu i innych narządach.

Od dawna obserwowano zwiększoną intensywność sygnału (SI) w jądrze zębatym (DN) i gałce bladej (GP) w obrazach  T1-zależnych (T1w) MR bez wzmocnienia kontrastowego.

Historycznie, tę hiperintensywność sygnału w mózgu łączono ze stwardnieniem rozsianym (MS)i, z towarzyszącym temu schorzeniu odkładaniem się żelazaii, odkładaniem manganuiii, naświetleniami mózguiv i zaburzeniami czynności wątrobyv.

Po raz pierwszy skojarzenie wielokrotnego podawania środka kontrastowego na bazie gadolinu (GBCA) i zwiększonej intensywności sygnału na obrazach T1-zależnych bez wzmocnienia kontrastowego w jądze zębatym i gałce bladej zostało opisane w badaniu  Kanda T i wsp.1 To badanie zapoczątkowało szereg kolejnych badań naukowych, których celem było lepsze zrozumienie powodów  wzrostu intensywności sygnału (SI) w badaniach MR.

Jak dotąd, żadne z wielu badań nie wykazało związku między obserwowanym wzrostem SI w mózgu po wielokrotnym podaniu GBCA a występowaniem jakichkolwiek klinicznych zdarzeń niepożądanych. Ponadto nie zgłoszono związku przyczynowego między objawami klinicznymi a obecnością niewielkich ilości gadolinu (Gd) w organizmie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek po zastosowaniu GBCA. 

Firma Bayer prowadzi szeroko zakrojony program badań nieklinicznych w celu dalszej, bardziej szczegółowej oceny zjawiska odkładania sie gadolinu i aktywnie uczestniczy w dyskusjach naukowych z czołowymi ekspertami w tej dziedzinie na całym świecie.

.

    Od 2016 r. opublikowano szereg badań pozwalających na lepszą ocenę, zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych oraz potencjalne dostrzeżenie symptomatologii doyczących odkładania się gadolinu. Wyniki badań na modelu zwierzęcym nie są jednak w stanie przewidzieć skutków klinicznych.

    •    Jost G, Frenzel T, Boyken J, Pietsch H. Impact of brain tumors and radiotherapy on the presence of gadolinium in the brain after repeated administration of gadolinium-based contrast agents: an experimental study in rats. Neuroradiology. 2019 Jul 11. doi: 10.1007/s00234-019-02256-3. [Epub ahead of print]
    •    Jost G, Frenzel T, Boyken J, Schöckel L, Pietsch H. Gadolinium Presence in the Brain After Administration of the Liver-Specific Gadolinium-Based Contrast Agent Gadoxetate: A Systematic Comparison to Multipurpose Agents in Rats. Invest Radiol. 2019 Aug;54(8):468-474.
    •    Schöckel L, Balzer T, Pietsch H. Increased signal intensities and gadolinium levels in the brain after administration of gadolinium-based MR contrast agents: Clinical observations and results from preclinical research. Radiologe. 2019 Apr; 59(4): 359-368
    •    Jost G, Frenzel T, Boyken J, Lohrke J, Nischwitz V, Pietsch H. Long-term Excretion of Gadolinium-based Contrast Agents: Linear versus Macrocyclic Agents in an Experimental Rat Model. Radiology. 2019 Feb;290(2):340-348 
    •    Boyken J, Frenzel T, Lohrke J, Jost G, Schütz G, Pietsch H. Impact of Treatment With Chelating Agents Depends on the Stability of Administered GBCAs: A Comparative Study in Rats. Invest Radiol. 2019 Feb;54(2):76-82. 
    •    Boyken J, Frenzel T, Lohrke J, Jost G, Pietsch H. Gadolinium Accumulation in the Deep Cerebellar Nuclei and Globus Pallidus After Exposure to Linear but Not Macrocyclic Gadolinium-Based Contrast Agents in a Retrospective Pig Study With High Similarity to Clinical Conditions. Invest Radiol. 2018 May;53(5):278-85.
    •    Taoka T, Jost G, Frenzel T, Naganawa S, Pietsch H. Impact of the Glymphatic System on the Kinetic and Distribution of Gadodiamide in the Rat Brain: Observations by Dynamic MRI and Effect of Circadian Rhythm on Tissue Gadolinium Concentrations. Invest Radiol. 2018;53(9):529-34.
    •    Robert P, Frenzel T, Factor C, Jost G, Rasschaert M, Schuetz G, Fretellier N, Boyken J, Idée JM, Pietsch H. Methodological Aspects for Preclinical Evaluation of Gadolinium Presence in Brain Tissue: Critical Appraisal and Suggestions for Harmonization-A Joint Initiative. Invest Radiol. 2018;53(9):499-517.
    •    Frenzel T, Apte C, Jost G, Schöckel L, Lohrke J and Pietsch H. Quantification and Assessment of the Chemical Form of Residual Gadolinium in the Brain After Repeated Administration of Gadolinium-Based Contrast Agents: Comparative Study in Rats. Invest Radiol. 2017;52(7):396-404.
    •    Lohrke J, Frenzel T, Schöckel L, Rosenbruch M, Jost G, Lenhard DC, Sieber MA, Nischwitz V, Küppers A and Pietsch H. Histology and Gadolinium Distribution in the Rodent Brain After the Administration of Cumulative High Doses of Linear and Macrocyclic Gadolinium-Based Contrast Agents. Invest Radiol. 2017;52.
    •    Jost G, Frenzel T, Lohrke J, Lenhard DC, Naganawa S and Pietsch H. Penetration and distribution of gadolinium-based contrast agents into the cerebrospinal fluid in healthy rats: a potential pathway of entry into the brain tissue. Eur Radiol. 2017;27(7):2877-885.Jost G, Lenhard DC, Sieber MA, Lohrke J, Frenzel T and Pietsch H. Signal Increase on Unenhanced T1-Weighted Images in the Rat Brain After Repeated, Extended Doses of Gadolinium-Based Contrast Agents: Comparison of Linear and Macrocyclic Agents. Invest Radiol. 2016;51:83-9.

    Wyniki aktualnych obserwacji klinicznych: podsumowanie

    •   Hiperintensywność sygnału w jądrze zębatym i gałce bladej obserwowano zwykle  po co najmniej 5 lub więcej podaniach  liniowych GBCA w standardowej dawce  (0,1 mmol Gd / kg masy ciała) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
    •   Po wielokrotnym podaniu makrocyklicznych GBCA (Dotarem, Gadovist, ProHance)6, 7, 9, 11-22 nie zaobserwowano ważkich dowodów na widoczne lub statystycznie znaczące, mierzalne zwiększenie SI w obrazach T1-zależnych w mózgu, nawet u pacjentów, którzy otrzymali 50 lub więcej dawek GBCA.
    •   Podobną hiperintensywność sygnału w mózgu jak u dorosłych obserwowano w badaniach pediatrycznych15, 23-28 po wielokrotnym podaniu standardowych dawek (0,1 mmol Gd / kg mc.) liniowych GBCA.
    •   Nie zaobserwowano wzrostu SI po 15–18 podaniach środka kontrastowego Primovist29, 30 z podwójną drogą eliminacji, podawanego w  ¼ wielkości dawki innych liniowych GBCA. Jednak w jednym badaniu wykazano wzrost SI po znacznie większej liczbie podań (od 11 do 37), podczas gdy u pacjentów, u których wykonano mniej niż 10 badań z zastoswowaniem Primovistu®, nie zaobserwowano wzrostu SI.31 W innym niedawno opublikowanym badaniu przeprowadzonym przez Holestę i wsp.41 nie stwierdzono wzrostu SI w trakcie inspekcji wizualnej obrazów, ale zaobserwowano istotny wpływ podania Primovistu na poziom SI stosunku DN do pons u pacjentów, którzy otrzymali tylko 2,6 ± 1,5 iniekcji Primovistu. 
    •   Pomimo różnic we wzroście SI, nie potwierdzono żadnych zmian histopatologicznych w tkance mózgowej ani żadnych klinicznych skutków ubocznych związanych z tym wzrostem. 
    •   Ślady gadolinu można znaleźć w strukturach kostnych i mózgu po podaniu zarówno liniowych, jak i makrocyklicznych GBCA. Dane dotyczące obecności gadolinu w niektórych obszarach mózgu, a także w tkance kostnej pochodzą z kilku (w sumie dziewięciu)  badań wykonanych post-mortem.32-38, 42, 43 
    •   Zgłaszano przypadki utrzymującego się lub podwyższonego stężenia gadolinu w innych obszarach i narządach (krwi, włosach, paznokciach, skórze i moczu) w przypadku wszystkich środków kontrastowych u niewielkiej liczby pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u których utrzymywały się objawy nie związane z innymi przyczynami i które w zwiazku z tym były przypisywane obecności gadolinu.39-40 Do chwili obecnej nie potwierdzono żadnych niekorzystnych skutków zdrowotnych związanych z tymi objawami zgromadzonego gadolinu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.32-34

    Authorities

    Wytyczne organów regulacyjnych

     

      W marcu 2016 r na podstawie art. 31 Komisja Europejska (KE) rozpoczęła procedurę arbitrażową w celu dalszego zbadania zagadnienia obecności gadolinu w mózgu po wielokrotnym podaniu środków kontrastowych na bazie gadolinu (GBCA) oraz w celu oceny bezpieczeństwa i ogólnego stosunku korzyści do ryzyka GBCA.

      W listopadzie 2017 r. procedura ta została zakończona przyjęciem przez KE stanowiska Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) w sprawie ograniczenia stosowania niektórych GBCA w Unii Europejskiej (UE).
      Decyzja KE dotyczyła 2 obszarów:
      •   Zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu wszystkich liniowych GBCA (Magnevist®, MultiHance®, Omniscan™ i OptiMark®), z dalszą możliwości stosowania środka kontrastowego MultiHance® wyłącznie do obrazowania wątroby ze wzmocnieniem kontrastowym.
      Aktualizacja informacji o możliwości stosowania wszystkich pozostałych na rynku GBCA, w tym środków makrocyklicznych (Dotarem®, Gadovist®, ProHance®) i specjalistycznych liniowych środków kontrastowych, takich jak Primovist do obrazowania wątroby lub Magnevist w stężeniu 2mmol / L w podaniu dostawowym.
      •   Decyzja KE wprowadziła zmiany w stanowisko CHMP EMA, dając państwom członkowskim UE możliwość odroczenia zawieszenia odpowiednich produktów na okres do 12 miesięcy w oparciu o potencjalną istotną potrzebę medyczną i biorąc pod uwagę dostępność odpowiednich alternatywnych produktów leczniczych.

      Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA), po początkowym wydaniu oświadczenia o bezpieczeństwie GBCA w 2015 roku, jako kolejny krok służący dalszej ocenie i zrozumieniu ewentualnych konsekwencji klinicznych obecności gadolinu w mózgu lub innych narządach zorganizowała spotkanie Komitetu Doradczego ds. Leków Stosowanych w Obrazowaniu Medycznym (MIDAC).

      W swoim nowym komunikacie w sprawie bezpieczeństwa leków wydanym w grudniu 2017 r. FDA przedstawiła kolejne kroki i oczekiwania Agencji dotyczące dalszego monitorowania danego zagadnienia:
      Wymagania FDA obejmowały następujące czynności:
      •   Aktualizacja informacji dotyczących przepisywania wszystkich grup GBCA
      •   Opracowanie nowego przewodnika po lekach dla pacjenta, będącego częścią etykiety produktu i informacji o przepisywaniu
      •   Wymóg, aby producenci GBCA przeprowadzali dalsze badania w celuj oceny bezpieczeństwa GBCA
      W swoim zaktualizowanym stanowisku FDA stwierdziła, że „odkładanie się gadolinu nie było bezpośrednio związane z niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wyciągnięto wniosek, że korzyści ze stosowania wszystkich zatwierdzonych GBCA nadal przewyższają potencjalne ryzyko”.

      Zaktualizowane etykiety produktów Bayer zatwierdzone przez FDA potwierdzają, że „konsekwencje odkładania się gadolinu w mózgu nie zostały ustalone. Patologiczne i kliniczne konsekwencje podania i odkładania się GBCA w skórze i innych narządach zostały potwierdzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek”. Te nowe etykiety są zgodne z zaleceniami FDA opublikowanymi 19 grudnia 2017 r.

      W szczególności zmienione etykiety stwierdzają, że odkładanie się gadolinu zachodzi przez miesiące lub nawet lata w kilku narządach. Ponieważ istnieją dwie podstawowe grupy GBCA, zróżnicowane pod względem swojej budowy chemicznej, w etykietach zaznaczono, że stosowanie liniowych GBCA skutkuje większym stopniem retencji gadolinu niż dzieje się to w przypadku GBCA o strukturze makrocyklicznej. Przy równoważnych dawkach następuje większa retencja gadolinu po zastosowaniu środków kontrastowych Omniscan (gadodiamid) i Optimark® (gadowersetamid) niż po zastosowaniu innych środków o liniowej budowie cząsteczki - Eovist, Magnevist i MultiHance® (gadobenian dimeglumina). Retencja jest najniższa i podobna wśród makrocyklicznych GBCA - Dotarem® (gadoterate meglumine), Gadavist i ProHance® (gadoteridol).

      Po prawie 30 latach doświadczeń klinicznych ze stosowaniem GBCA, firma Bayer uznaje, że dotychczasowe dowody naukowe i medyczne wskazują na korzystny profil stosunku korzyści do ryzyka GBCA u zdecydowanej większości pacjentów. Jesteśmy zdecydowani kontynuować dialog naukowy mający na celu pogłębienie naukowego zrozumienia zjawiska retencji gadolinu w organizmie oraz jego potencjalnego znaczenia klinicznego.

      Q & A

      Kilka kluczowych pytań i odpowiedzi dotyczących retencji gadolinu w mózgu i innych narządach

      .

        Do chwili obecnej nie potwierdzono, żeby jakiekolwiek niekorzystne skutki zdrowotne były związane z obecnością gadolinu w mózgu i innych tkankach u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania niekliniczne dotyczące obecności gadolinu w mózgu nie wykazały żadnych zmian histologicznych lub w obrębie tkanek, takich jak zwyrodnienie lub stan zapalny, po wielokrotnym podaniu liniowych lub makrocyklicznych GBCA.xi,xii Wyniki te są zgodne z danymi z sekcji zwłok pacjentów, którym podano Omniscan (gadodiamid).xiii

        Po podaniu wszystkich GBCA, ślady gadolinu można wykryć w mózgu, kościach, wątrobie, skórze, moczu oraz innych narządach i tkankach przez dłuższy czas. Stężenie gadolinu w tkankach może być większe po podaniu produktu Magnevist (gadopentetynian dimegluminy) i innych liniowych GBCA niż po podaniu makrocyklicznych GBCA. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane. Istnieją doniesienia o nefrogennym włóknieniu układowym (NSF) związanym ze stosowaniem środków kontrastowych zawierających gadolin.

        W 2016 roku Semelka i wsp. zaproponowali termin „choroba odkładania się gadolinu” w odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u których utrzymują się objawy, których nie można przypisać innym przyczynom, a które są związane z obecnością gadolinu. Takie objawy mogą obejmować ból kończyn dolnych i górnych, uporczywy ból głowy, ból kości i stawów, splątanie myśli, zgrubienie podskórnej tkanki miękkiej, ucisk dłoni i stóp oraz potworny ból. Termin „choroba odkładania się gadolinu” sugeruje związek przyczynowy, który nie został potwierdzony medycznie. Bayer zobowiązuje się do dalszego zgłębiania hipotez zaproponowanych przez Semelkę i wsp. oraz prób zidentyfikacji populacji pacjentów, którzy mogą być podatni na takie skutki. Dział nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii firmy Bayer nadal ocenia opisy przypadków za pomocą stowrzonego w tym celu kwestionariusza i aktywnie poszukuje dowodów na możliwy związek przyczynowy między zgłaszanymi objawami a podawaniem gadolinu. Jednak wiele zgłoszeń nie zostało potwierdzonych medycznie, a większość z nich zawiera niewystarczające informacje do oceny związku przyczynowego.

        Tak, stabilność GBCA wydaje się odgrywać ważną rolę i jest najbardziej istotnym czynnikiem w związku z retencja gadolinu, ponieważ większość danych obrazowych sugeruje, że wzrost SI w niektórych obszarach mózgu jest związany przede wszystkim z liniowymi GBCA. 

        •   Stabilność GBCA została zbadana wiele lat temu przez grupę badaczy Frenzel i wsp.,. W tym celu wszystkie dostępne na rynku GBCA inkubowano w ludzkiej surowicy w 37 °C, a uwalnianie gadolinu mierzono przez 15 dni. W przypadku liniowych niejonowych GBCA Omniscan i Optimark wykazano najniższą stabilność (uwalnianie do 20%). Jonowo-liniowe GBCA Magnevist i MultiHance są bardziej stabilne: do 2% gadolinu zostało uwolnione w ciągu 15 dni. Spośród jonowo-liniowych GBCA Primovist wykazuje najwyższą stałą trwałości termodynamicznej, co skutkowało uwolnieniem 1% gadolinu w ciągu 15 dni. W przypadku makrocyklicznych GBCA nie zaobserwowano uwalniania gadolinu w ciągu 15 dni. Różnice w stabilności GBCA zostały również uwzględnione w procedurze arbitrażowej NSF, w której wszystkie makrocykliczne GBCA (w tym Gadovist) zostały sklasyfikowane jako czynniki niskiego ryzyka. 

        •   Badania przedkliniczne firmy Bayer wykazały, że:

        1.    Podczas gdy prawie wszystkie GBCA są szybko eliminowane z organizmu, badania wykazały, że eliminacja resztkowych śladów GBCA z mózgu w okresie od 5 do 52 tygodni występuje tylko w przypadku makrocyklicznych GBCA; nie zaobserwowano eliminacji w przypadku liniowych GBCA między 5 a 52 tygodniem podczas rocznego okresu obserwacji.45
        2.    Liniowe GBCA częściowo uwalniają pewną ilość gadolinu z nienaruszonego chelatu, który wiąże się z rozpuszczalnymi makrocząsteczkami i nierozpuszczalnymi kompleksami. Doświadczenia kontrolne wykluczają możliwość wiązania się nienaruszonych GBCA z makrocząsteczkami. Wydaje się, że makrocykliczne GBCA nie dysocjują ani nie wiążą się z makrocząsteczkami.xiv Uwalnianie i wiązanie gadolinu z makrocząsteczkami przez liniowe GBCA jest związane z niższą stabilnością liniowych GBCA.vii

        •   Zgodnie z naszym obecnym zrozumieniem, GBCA nie przedostają się do mózgu przez nienaruszoną barierę krew-mózg (BBB), ale przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF). Wszystkie GBCA przenikają przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy w podobnym stopniu.xv

        •   Dane niekliniczne pokazują, że CSF jest potencjalną drogą przenikania GBCA do mózgu. GBCA mogą przenikać z krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego niezależnie od swojej struktury chemicznej lub właściwości fizykochemicznych. Jednak wielkość cząsteczek w tym przypadku wydaje się być ważnym parametrem.xvi Z CSF GBCA przechodzą do głębszych struktur móżdżku, takich jak jądro zębate (DN) i gałka blada (GP). Ponadto w badaniach klinicznych oceniano mechanizm leżący u podstaw początkowej drogi GBCA do mózgu u ludzi jak i to, czy gadolin można wykryć w ludzkim płynie mózgowo-rdzeniowym po badaniu MRI ze wzmocnieniem kontrastowym. Berger i wsp.47dokonali pomiaru stężenia gadolinu w próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów, którzy otrzymali Dotarem w ciągu 60 dni. Zaobserwowano ciągły spadek stężenia gadolinu w CSF z upływem czasu. Po 48 godzinach gadolin został prawie całkowicie usunięty z płynu mózgowo-rdzeniowego. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów otrzymujących Gadovist w ciągu 30 dni przeanalizowano w drugim badaniu przeprowadzonym przez Nehrę i wsp.48 Zgodnie z poprzednimi wynikami, ślady gadolinu wykryto w płynie mózgowo-rdzeniowym bezpośrednio po podaniu GBCA, jednak jego stężenie spadało z biegiem czasu i pozostawało wykrywalne (~ 0,2 mg / ml) u kilku pacjentów do 24 dni później. Podsumowując, oba badania kliniczne potwierdzają natychmiastową obecność gadolinu w ludzkim płynie mózgowo-rdzeniowym, ale z czasem jest on prawie całkowicie eliminowany z płynu mózgowo-rdzeniowego. Używając obrazowania T2-zależnego z opóznieniem różnych przestrzeni mózgowych, Deike-Hofmann49  i współpracownicy wizualizowali i śledzili penetrację i krążenie środka kontrastowego Gadovist przez różne obszary mózgu. Badacze podkreślili, że dystrybucja i wydalanie dożylnie podawanych GBCA przez płyn mózgowo-rdzeniowy jest częścią naturalnego przebiegu wydalania metabolitów z mózgu (układu glimfatycznego), który należy oddzielić od odkładania się gadolinu w mózgu.

        Bibliografia

        1 Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H, Kitajima K and Takenaka D. High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material. Radiology. 2014;270:834-41.

        2 Kanda T, Osawa M, Oba H, Toyoda K, Kotoku J, Haruyama T, Takeshita K and Furui S. High Signal Intensity in Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Association with Linear versus Macrocyclic Gadolinium Chelate Administration. Radiology. 2015;275:803-9.

        3 Ramalho J, Castillo M, AlObaidy M, Nunes RH, Ramalho M, Dale BM and Semelka RC. High Signal Intensity in Globus Pallidus and Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Evaluation of Two Linear Gadolinium-based Contrast Agents. Radiology. 2015;276:836-44.

        4 Errante Y, Cirimele V, Mallio CA, Di Lazzaro V, Zobel BB and Quattrocchi CC. Progressive increase of T1 signal intensity of the dentate nucleus on unenhanced magnetic resonance images is associated with cumulative doses of intravenously administered gadodiamide in patients with normal renal function, suggesting dechelation. Investigative radiology. 2014;49:685-90.

        5 Quattrocchi CC, Mallio CA, Errante Y, Cirimele V, Carideo L, Ax A and Zobel BB. Gadodiamide and Dentate Nucleus T1 Hyperintensity in Patients With Meningioma Evaluated by Multiple Follow-Up Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Examinations With No Systemic Interval Therapy. Investigative radiology. 2015;50:470-2.

        6 Radbruch A, Weberling LD, Kieslich PJ, Eidel O, Burth S, Kickingereder P, Heiland S, Wick W, Schlemmer HP and Bendszus M. Gadolinium retention in the dentate nucleus and globus pallidus is dependent on the class of contrast agent. Radiology. 2015;275:783-91.

        7 Schlemm L, Chien C, Bellmann-Strobl J, Dorr J, Wuerfel J, Brandt AU, Paul F and Scheel M. Gadopentetate but not gadobutrol accumulates in the dentate nucleus of multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2016.

        8 Weberling LD, Kieslich PJ, Kickingereder P, Wick W, Bendszus M, Schlemmer HP and Radbruch A. Increased Signal Intensity in the Dentate Nucleus on Unenhanced T1-Weighted Images After Gadobenate Dimeglumine Administration. Investigative radiology. 2015;50:743-8.

        9 Bae S, Lee HJ, Han K, Park YW, Choi YS, Ahn SS, Kim J and Lee SK. Gadolinium deposition in the brain: association with various GBCAs using a generalized additive model. European radiology. 2017.

        10 Kuno H, Jara H, Buch K, Qureshi MM, Chapman MN and Sakai O. Global and Regional Brain Assessment with Quantitative MR Imaging in Patients with Prior Exposure to Linear Gadolinium-based Contrast Agents. Radiology. 2017;283:195-204.

        11 Radbruch A, Haase R, Kieslich PJ, Weberling LD, Kickingereder P, Wick W, Schlemmer HP and Bendszus M. No Signal Intensity Increase in the Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images after More than 20 Serial Injections of Macrocyclic Gadolinium-based Contrast Agents. Radiology. 2016:162241.

        12 Radbruch A, Weberling LD, Kieslich PJ, Hepp J, Kickingereder P, Wick W, Schlemmer HP and Bendszus M. High-Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-Weighted Images: Evaluation of the Macrocyclic Gadolinium-Based Contrast Agent Gadobutrol. Investigative radiology. 2015;50:805-10.

        13 Eisele P, Alonso A, Szabo K, Ebert A, Ong M, Schoenberg SO and Gass A. Lack of increased signal intensity in the dentate nucleus after repeated administration of a macrocyclic contrast agent in multiple sclerosis: An observational study. Medicine (Baltimore). 2016;95:e4624.

        14 Langner S, Kromrey ML, Kuehn JP, Grothe M and Domin M. Repeated intravenous administration of gadobutrol does not lead to increased signal intensity on unenhanced T1-weighted images-a voxel-based whole brain analysis. European radiology. 2017.

        15 Tibussek D, Rademacher C, Caspers J, Turowski B, Schaper J, Antoch G and Klee D. Gadolinium Brain Deposition after Macrocyclic Gadolinium Administration: A Pediatric Case-Control Study. Radiology. 2017:161151.

        16 Yoo RE, Sohn CH, Kang KM, Yun TJ, Choi SH, Kim JH and Park SW. Evaluation of Gadolinium Retention After Serial Administrations of a Macrocyclic Gadolinium-Based Contrast Agent (Gadobutrol): A Single-Institution Experience With 189 Patients. Investigative radiology. 2017.

        17 Muller A, Jurcoane A, Madler B, Ditter P, Schild H and Hattingen E. Brain relaxometry after macrocyclic Gd-based contrast agent. Clin Neuroradiol. 2017.

        18 Cao Y, Huang DQ, Shih G and Prince MR. Signal Change in the Dentate Nucleus on T1-Weighted MR Images After Multiple Administrations of Gadopentetate Dimeglumine Versus Gadobutrol. AJR American journal of roentgenology. 2016;206:414-9.

        19 Radbruch A, Weberling LD, Kieslich PJ, Hepp J, Kickingereder P, Wick W, Schlemmer HP and Bendszus M. Intraindividual Analysis of Signal Intensity Changes in the Dentate Nucleus After Consecutive Serial Applications of Linear and Macrocyclic Gadolinium-Based Contrast Agents. Investigative radiology. 2016;51:683-690.

        20 Lee JY, Park JE, Kim HS, Kim SO, Oh JY, Shim WH, Jung SC, Choi CG and Kim SJ. Up to 52 administrations of macrocyclic ionic MR contrast agent are not associated with intracranial gadolinium deposition: Multifactorial analysis in 385 patients. PLoS One. 2017;12:e0183916.

        21 Lim WH, Choi SH, Yoo RE, Kang KM, Yun TJ, Kim JH and Sohn CH. Does radiation therapy increase gadolinium accumulation in the brain?: Quantitative analysis of T1 shortening using R1 relaxometry in glioblastoma multiforme patients. PLoS One. 2018;13:e0192838.

        22 Behzadi AH, Farooq Z, Zhao Y, Shih G and Prince MR. Dentate Nucleus Signal Intensity Decrease on T1-weighted MR Images after Switching from Gadopentetate Dimeglumine to Gadobutrol. Radiology. 2018:171398.

        23 Radbruch A, Haase R, Kickingereder P, Baumer P, Bickelhaupt S, Paech D, Wick W, Schlemmer HP, Seitz A and Bendszus M. Pediatric Brain: No Increased Signal Intensity in the Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images after Consecutive Exposure to a Macrocyclic Gadolinium-based Contrast Agent. Radiology. 2017;283:828-836.

        24 Hu HH, Pokorney A, Towbin RB and Miller JH. Increased signal intensities in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted images: evidence in children undergoing multiple gadolinium MRI exams. Pediatr Radiol. 2016;46:1590-8.

        25 Flood TF, Stence NV, Maloney JA and Mirsky DM. Pediatric Brain: Repeated Exposure to Linear Gadolinium-based Contrast Material Is Associated with Increased Signal Intensity at Unenhanced T1-weighted MR Imaging. Radiology. 2017;282:222-228.

        26 Roberts DR, Chatterjee AR, Yazdani M, Marebwa B, Brown T, Collins H, Bolles G, Jenrette JM, Nietert PJ and Zhu X. Pediatric Patients Demonstrate Progressive T1-Weighted Hyperintensity in the Dentate Nucleus following Multiple Doses of Gadolinium-Based Contrast Agent. AJNR American journal of neuroradiology. 2016;37:2340-2347.

        27 Renz DM, Kumpel S, Bottcher J, Pfeil A, Streitparth F, Waginger M, Reichenbach JR, Teichgraber UK and Mentzel HJ. Comparison of Unenhanced T1-Weighted Signal Intensities Within the Dentate Nucleus and the Globus Pallidus After Serial Applications of Gadopentetate Dimeglumine Versus Gadobutrol in a Pediatric Population. Investigative radiology. 2017.

        28 Ryu YJ, Choi YH, Cheon JE, Lee WJ, Park S, Park JE, Kim WS and Kim IO. Pediatric Brain: Gadolinium Deposition in Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-Weighted Images Is Dependent on the Type of Contrast Agent. Investigative radiology. 2018.

        29 Conte G, Preda L, Cocorocchio E, Raimondi S, Giannitto C, Minotti M, De Piano F, Petralia G, Ferrucci PF and Bellomi M. Signal intensity change on unenhanced T1-weighted images in dentate nucleus and globus pallidus after multiple administrations of gadoxetate disodium: an intraindividual comparative study. European radiology. 2017.

        30 Ichikawa S, Motosugi U, Omiya Y and Onishi H. Contrast Agent-Induced High Signal Intensity in Dentate Nucleus on Unenhanced T1-Weighted Images: Comparison of Gadodiamide and Gadoxetic Acid. Investigative radiology. 2017.

        31 Kahn J, Posch H, Steffen IG, Geisel D, Bauknecht C, Liebig T and Denecke T. Is There Long-term Signal Intensity Increase in the Central Nervous System on T1-weighted Images after MR Imaging with the Hepatospecific Contrast Agent Gadoxetic Acid? A Cross-sectional Study in 91 Patients. Radiology. 2017:162535.

        32 McDonald JS, McDonald RJ, Jentoft ME, Paolini MA, Murray DL, Kallmes DF and Eckel LJ. Intracranial Gadolinium Deposition Following Gadodiamide-Enhanced Magnetic Resonance Imaging in Pediatric Patients: A Case-Control Study. JAMA Pediatr. 2017.

        33 McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Murray DL, Thielen KR, Williamson EE and Eckel LJ. Intracranial Gadolinium Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology. 2015;275:772-82.

        34 McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Paolini MA, Murray DL, Williamson EE and Eckel LJ. Gadolinium Deposition in Human Brain Tissues after Contrast-enhanced MR Imaging in Adult Patients without Intracranial Abnormalities. Radiology. 2017:161595.

        35 Roberts DR, Welsh CA, LeBel DP, 2nd and Davis WC. Distribution map of gadolinium deposition within the cerebellum following GBCA administration. Neurology. 2017;88:1206-1208.

        36 Murata N, Gonzalez-Cuyar LF, Murata K, Fligner C, Dills R, Hippe D and Maravilla KR. Macrocyclic and Other Non-Group 1 Gadolinium Contrast Agents Deposit Low Levels of Gadolinium in Brain and Bone Tissue: Preliminary Results From 9 Patients With Normal Renal Function. Investigative radiology. 2016.

        37 Kanda T, Fukusato T, Matsuda M, Toyoda K, Oba H, Kotoku J, Haruyama T, Kitajima K and Furui S. Gadolinium-based Contrast Agent Accumulates in the Brain Even in Subjects without Severe Renal Dysfunction: Evaluation of Autopsy Brain Specimens with Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy. Radiology. 2015;276:228-32.

        38 Fingerhut S, Niehoff AC, Sperling M, Jeibmann A, Paulus W, Niederstadt T, Allkemper T, Heindel W, Holling M and Karst U. Spatially resolved quantification of gadolinium deposited in the brain of a patient treated with gadolinium-based contrast agents. J Trace Elem Med Biol. 2018;45:125-130.

        39 Semelka RC, Commander CW, Jay M, Burke LM and Ramalho M. Presumed Gadolinium Toxicity in Subjects With Normal Renal Function: A Report of 4 Cases. Investigative radiology. 2016;51:661-5.

        40 Burke LM, Ramalho M, AlObaidy M, Chang E, Jay M and Semelka RC. Self-reported gadolinium toxicity: A survey of patients with chronic symptoms. Magn Reson Imaging. 2016 ;34:1078-80.

        41 Holesta M, Weichet J, Wagnerova MG, Lukavsky J, Malikova H. Gadoxetate disodium, a modern hepatospecific MRI contrast agent: Indirect signs for gadolinium deposition in the brain structures with signal intensity increase after intravenous application. Neurol India 2018;66:1771-5.

        42 Fingerhut S, Sperling M, Holling M, et al. Gadolinium-based contrast agents induce gadolinium deposits in cerebral vessel walls, while the neuropil is not affected: an autopsy study. Acta Neuropathol 2018;136:127-38.

        43 Kiviniemi A, Gardberg M, Ek P, Frantzen J, Bobacka J, Minn H. Gadolinium retention in gliomas and adjacent normal brain tissue: association with tumor contrast enhancement and linear/macrocyclic agents. Neuroradiology 2019;61:535-44.

        44 Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H et al. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C. Investigative radiology 2008; 43: 817-828.

        45 Jost G, Frenzel T, Boyken J et al. Long-term Excretion of Gadolinium-based Contrast Agents: Linear versus Macrocyclic Agents in an Experimental Rat Model. Radiology 2018, DOI: 10.1148/radiol.2018180135: 180135.

        46 Frenzel T, Apte C, Jost G et al. Quantification and Assessment of the Chemical Form of Residual Gadolinium in the Brain After Repeated Administration of Gadolinium-Based Contrast Agents: Comparative Study in Rats. Investigative radiology 2017; 52.

        47 Berger F, Kubik-Huch RA, Niemann T, et al. Gadolinium Distribution in Cerebrospinal Fluid after Administration of a Gadolinium-based MR Contrast Agent in Humans. Radiology 2018;288:703-9.

        48 Nehra AK, McDonald RJ, Bluhm AM, et al. Accumulation of Gadolinium in Human Cerebrospinal Fluid after Gadobutrol-enhanced MR Imaging: A Prospective Observational Cohort Study. Radiology 2018;288:416-23.

        49 Deike-Hofmann K, Reuter J, Haase R, et al. Glymphatic Pathway of Gadolinium-Based Contrast Agents Through the Brain: Overlooked and Misinterpreted. Investigative radiology 2019;54:229-37.

        i Roccatagliata L, Vuolo L, Bonzano L, et al. Multiple sclerosis: hyperintense dentate nucleus on unenhanced T1-weighted MR images is associated with the secondary progressive subtype. Radiology. 2009;251(2):503–510.

        ii Popescu BF, Robinson CA, Rajput A, et al. Iron, copper, and zinc distribution of the cerebellum. Cerebellum. 2009;8(2):74–79.

        iii Valdés Hernández Mdel C, Maconick LC, Tan EM, Wardlaw JM. Identification of mineral deposits in the brain on radiological images: a systematic review. Eur Radiol. 2012;22(11):2371–81.

        iv Kasahara S, Miki Y, Kanagaki M, et al. Hyperintense dentate nucleus on unenhanced T1-­weighted MR images is associated with a history of brain irradiation. Radiology. 2011;258(1):222–8.

        v Brunberg JA, Kanal E, Hirsch W, Van Thiel DH. Chronic acquired hepatic failure: MR imaging of the brain at 1.5 T. AJNR Am J Neuroradiol. 1991;12(5):909–14.

        vi Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, et al. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C. Invest Radiol. 2008;43(12):817–28.

        vii Lohrke J, Frenzel T, Endrikat J, et al. 25 Years of Contrast-Enhanced MRI: Developments, Current Challenges and Future Perspectives. Adv Ther. 2016;33(1):1–28.

        viii Schmitt-Willich H. Stability of linear and macrocyclic gadolinium based c­ontrast agents. Br J Radiol. 2007;80(955):581–582; author reply 584–5.

        ix Port M, Idée JM, Medina C, et al. Efficiency, thermodynamic and kinetic stability of marketed gadolinium chelates and their possible clinical consequences: a critical review. Biometals. 2008;21(4):469–90.

        Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H, et al. High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material. Radiology. 2014;270(3):834–41.

        xi Lohrke J. Comparative study of Gd deposits in rat brain after repeated, high doses of linear and macrocyclic contrast agents for magnetic resonance imaging. Presented at the European College of Radiology 2016. Presentation number B-0195.

        xii Smith APL, Marino M, Roberts J, et al. Clearance of Gadolinium from the Brain with No Pathologic Effect after Repeated Administration of Gadodiamide in Healthy Rats: An Analytical and Histologic Study. Radiology. 2017;282:743–51.

        xiii McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, et al. Intracranial Gadolinium Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology. 2015;275:772–82.

        xiv Frenzel T, Apte C, et al. Quantification and Assessment of the Chemical Form of Residual Gadolinium in the Brain After Repeated Administration of Gadolinium-Based Contrast Agents: Comparative Study in Rats. Invest Radiol. 2017;52:396–404.

        xv Jost G, Lenhard DC, Sieber MA, et al. Signal Increase on Unenhanced T1-Weighted Images in the Rat Brain After Repeated, Extended Doses of Gadolinium-Based Contrast Agents. Invest Radiol. 2016;51:83–89.

        xvi Jost G, Frenzel T, Lohrke J, et al. Penetration and distribution of gadolinium-based contrast agents into the cerebrospinal fluid in healthy rats: a potential pathway of entry into the brain tissue. Eur Radiol. 2017;27(7):2877–85.

        xvii Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, Hütter J, Weinmann H-J. Stability of Gadolinium-Based Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents in Human Serum at 37°C. Investigative Radiology. 2008;43(12):817–28.