GBCA przenikają do PMR

Liniowe i makrocykliczne środki kontrastowe oparte na gadolinie (GBCA) mogą przenikać przez barierę krew ‑ płyn mózgowo‑rdzeniowy i ulegać dystrybucji w płynie mózgowo‑rdzeniowym (PMR).

Gadolin (Gd) można wykryć w jądrze zębatym (DN) i gałce bladej (GP) po wielokrotnym podawaniu pacjentom liniowych środków kontrastowych opartych na gadolinie (GBCA). Niewiele jednak wiadomo na temat szlaków anatomicznych, którymi środki te przenikają do mózgu. Aby wyjaśnić tę kwestię, Gregor Jost i jego współpracownicy z firmy Bayer AG, Berlin, Niemcy, przeprowadzili analizy jakościowe i ilościowe u szczurów, którym podawano liniowe lub makrocykliczne GBCA.

Metoda

96 zdrowych szczurów rasy Han Wistar podzielono na dwie badane grupy (każda n=48) składające się z ośmiu podgrup (każda n=6). Jedna podgrupa w każdej z badanych kohort posłużyła jako kontrola ujemna i stosowano w niej badany schemat leczenia, wykonując wstrzyknięcia fizjologicznego roztworu soli. Kolejna podgrupa otrzymała eksperymentalny środek GBCA o znacznie większym rozmiarze cząsteczek niż w przypadku dostępnych na rynku preparatów GBCA w celu oceny wpływu wielkości cząsteczek. W każdej z siedmiu leczonych podgrup wykonywano wstrzyknięcia jednego z preparatów GBCA (wymienionych poniżej) w łącznej dawce 1,8 mmol Gd/kg masy ciała. Stosowana dawka gadolinu (Gd) była trzykrotnie wyższa niż dawka kliniczna dostosowana metodą standaryzacji na powierzchnię ciała pomiędzy ludźmi i szczurami.

Liniowe GBCA:

  1. Gadopentetonian dimegluminy
  2. Gadodiamid
  3. Gadobenian dimegluminy
     

Makrocykliczne GBCA:

  1. Gadobutrol
  2. Gadoteran megluminy
  3. Gadoterydol
     

Kontrola:

  1. Gadomer (eksperymentalny GBCA o większym rozmiarze cząsteczek)
  2. Fizjologiczny roztwór soli
     

W pierwszej badanej kohorcie wykonywano cysternografię RM przed podaniem kontrastu i 4 godziny po podaniu kontrastu, a także obrazowanie z tłumieniem sygnału płynu (FLAIR). Po upływie 4,5 godziny pobierano próbki krwi oraz PMR. Dwie doświadczone osoby odczytujące wynik, nieznające warunków eksperymentu, oceniały obrazy RM w określonych regionach zainteresowania (ROI) w obrębie mózgu.

W drugiej badanej kohorcie postępowano tak samo jak w pierwszej badanej grupie, lecz nie wykonywano obrazowania RM. Próbki krwi oraz PMR pobierano 24 godziny po wstrzyknięciu GBCA. Ponadto pobierano próbki z mostu oraz z móżdżku.

Wykonywano oznaczenie ilościowe gadolinu metodą indukcyjnie sprzężonej plazmowej spektrometrii masowej (ICP‑MS).

Wyniki

Osoby odczytujące wykryły wzmocnienie sygnału dla wszystkich GBCA na porównywalnym poziomie we wszystkich obrazach FLAIR w przestrzeniach PMR. W krótkim czasie po podaniu GBCA sygnały szybko nasilały się w wewnętrznych jamach PMR, a po upływie czterech godzin zmniejszały się niemal do poziomu wyjściowego. Sygnały w przestrzeni podpajęczynówkowej nasilały się powoli, osiągając maksymalny poziom 25 min po wstrzyknięciu, po czym powoli zmniejszały się w ciągu czterech godzin.

Wszystkie GBCA wykrywano w PMR w porównywalnych ilościach, z wyjątkiem gadomeru – eksperymentalnego środka makromolekularnego: w przypadku tego środka odnotowano porównywalnie istotnie niższe stężenie. Po upływie 4,5 godziny stężenie w PMR było wyraźnie wyższe niż we krwi, jednak po 24 godzinach substancja była niemal całkowicie wyeliminowana, a jej stężenie było znacznie niższe niż resztkowe stężenie we krwi.

Wniosek

Niezależnie od struktury chemicznej i właściwości fizykochemicznych, GBCA przenikają przez barierę krew‑PMR, ulegają biernej dystrybucji w PMR i są niemal całkowicie eliminowane po 24 godzinach. Nie wyjaśniono jeszcze, w jaki sposób Gd pochodzące ze środków liniowych docierają do DN i do GP.

Artykuł oryginalny:

Penetration and distribution of gadolinium-based contrast agents into the cerebrospinal fluid in healthy rats: a potential pathway of entry into the brain tissue. (Penetracja i dystrybucja środków kontrastowych opartych na gadolinie do płynu mózgowo‑rdzeniowego u zdrowych szczurów: potencjalne drogi wnikania do tkanki mózgowej.)