Complex Stability

Złożona kwestia stabilności środków kontrastowych na bazie gadolinu

Kompleksowa stabilność środków kontrastowych na bazie gadolinu

Jeżeli chodzi o kwestię stabilności gadolinowych środków kontrastowych, w tym zakresie mimo wielu lat badań i pojawiania się kolejnych publikacji naukowych, szereg fundamentalnych pytań dotyczących stabilności GBCA i wzrostu intensywności sygnału pozostaje nadal bez odpowiedzi. Mimo to poniżej podsumowujemy kilka istotnych punktów, które warto wziąć pod uwagę rozważając zagadnienie stabilności gadolinowych środków kontrastowych.

Prawdopodobieństwo uwolnienia przez chelat jonów gadolinu Gd3 + zależy w szczególności od struktury chemicznej chelatu i odpowiedniej stabilności in vivo i in vitro. Ze względu na strukturę chemiczną GBCA można podzielić je na dwie grupy: chelaty liniowe i chelaty makrocykliczne.3

Liniowe chelaty gadolinu.

Kompleksową stabilność liniowych chelatów (o otwartym łańcuchu) charakteryzuje się przede wszystkim na podstawie ich ich kompleksowej termodynamicznej (log K) i warunkowej stabilności (log Kcond) obliczonej przy pH 7,4.

Linear Gd-Chelates

Stałe stabilności termodynamicznej opisują równowagę między stężeniami kompleksu gadolinu z jednej strony, a stężeniami wolnego jonu Gd3 + i wolnego liganda z drugiej. Na stałe wpływa ładunek atomowy kompleksu gadolinowego. Chelat jonowy powoduje silniejsze wiązanie jonu Gd3 + niż chelat obojętny lub niejonowy.

  • Niejonowe chelaty liniowe charakteryzują się mniejszą stabilnością kompleksu i wymagają dużego nadmiaru wolnego ligandu w preparacie.
  • Jonowe chelaty liniowe charakteryzują się większą stabilnością kompleksu i wymagają jedynie bardzo małego nadmiaru wolnego ligandu w preparacie.

Makrocykliczne Chelaty Gadolinu

Chelaty makrocykliczne różnią się od chelatów liniowych kinetyką kompleksowania i dekompleksacji.

Macrocyclic Gd-Chelates

Do wytworzenia i dysocjacji kompleksów gadolinu potrzebna jest znaczna energia aktywacji. Odpowiednim parametrem opisującym ten proces kinetyczny jest okres półtrwania dysocjacji, który opisuje czas potrzebny do dekompleksacji połowy kompleksów gadolinu w roztworze.2 Z drugiej strony, stałe termodynamicznej stabilności można pominąć w przypadku makrocyklicznych GBCA ze względu na ich wyjątkowo długi okres półtrwania dysocjacji (szacowany> 1000 lat przy pH 7,4), nazywany bezwładnością kinetyczną.
Stabilność kinetyczna jest najważniejszym parametrem dla makrocyklicznych GBCA 1-5

Gd3+-Release

Preparat
Okres półtrwania dysocjacji 
T1/2 (pH 1)
Okres półtrwania dysocjacji 
T1/2 (pH 7.4, szacowane)
ProHance® (Gd- HPDO3A) 2h 3h> 1,000 lat
Gadovist® 1.0 (BT-DO3A) 8h 24h> 1,000 lat
Dotarem® (Gd-DOTA) 9h 26h, 60h> 1,000 lat

Makrocykliczne GBCA są obojętne ze względu na ich wysoką stabilność kinetyczną.

Bibliografia

1. Lohrke J, Frenzel T, Endrikat J, et al. 25 Years of Contrast-Enhanced MRI: Developments, Current Challenges and Future Perspectives. Adv Ther. 2016;33:1-28.

2. Schmitt-Willich H. Stability of linear and macrocyclic gadolinium based contrast agents. Br J Radio. 2007;80:581-2; author reply 584-5. 

3. Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, Hutter J, Weinmann HJ.Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C. Invest Radiol. 2008;43:817-28.

4. Port M, Idee JM, Medina C, Robic C, Sabatou M, Corot C. Efficiency, thermodynamic and kinetic stability of marketed gadolinium chelates and their possible clinical consequences: a critical review. Biometals. 2008;21:469-90.

5. Wedeking P, Kumar K, Tweedle MF. Dissociation of gadolinium chelates in mice: relationship to chemical characteristics. Magn Reson Imaging. 1992;10:641-8.